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Pabst, G.
Klinische Implikationen von subklonalen TP53-Mutationen bei Patientinnen und Patienten mit akuter myeloischer Leukämie
Humanmedizin; [ Diplomarbeit ] Graz Medical University; 2019. pp. 60
[OPEN ACCESS]
FullText
- Authors Med Uni Graz:
- Advisor:
- Sill Heinz
- Zebisch Armin
- Altmetrics:
- Abstract:
- Einleitung Die akute myeloische Leukämie mit „TP53-Mutationen, chromosomaler Aneuploidie oder TP53-Mutationen und chromosomaler Aneuploidie“ wurde kürzlich als abgrenzbare AML-Subgruppe beschrieben, welche mit einer äußerst schlechten Prognose assoziiert ist. Die Rolle von subklonalen TP53-Mutationen, definiert durch eine Allelfrequenz (VAF= Variant Allele Frequency) von <20%, wurde allerdings bisher noch nicht untersucht. Methoden In dieser Arbeit untersuchten wir den prognostischen Wert der VAF von TP53-Mutationen in einer Kohorte von 1537 Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter AML, welche im Rahmen von drei klinischen Studien der Deutsch-Österreichischen AML Studiengruppe prospektiv behandelt wurden. Die Mutationsanalysen erfolgten durch zielgerichtetes “Next Generation Sequencing“ und die Patientinnen und Patienten wurden anhand der VAF der TP53-Mutationen in drei Gruppen mit VAFs von >40%, zwischen 20% und 40% und <20% kategorisiert. Ergebnisse Insgesamt wurden 108 TP53-Mutationen in 98 Patientinnen und Patienten (6,4%) detektiert; unter diesen wiesen 61 Patientinnen und Patienten eine Mutation mit einer VAF über >40%, 19 eine VAF zwischen 20% und 40% und 18 Patientinnen und Patienten eine Mutation mit einer VAF unter 20% auf. Im Vergleich zu den Proben mit klonalen Mutationen, wiesen die Proben mit subklonalen Mutationen signifikant weniger komplexe Karyotypen und chromosomale Verluste auf. Das projektierte mediane OS (Overall Survival = Gesamtüberleben) für die gesamte Kohorte betrug 28,1 Monate (95% CI, 24.3-33.5) und es zeigten sich ausgeprägte Unterschiede zwischen TP53-Wildtyp Patientinnen und Patienten und TP53-mutierten Patientinnen und Patienten (33.6 Monate [95%CI, 28.4-45.0] versus 6.5 Monate [95%CI, 5.0-8.2]). Die TP53-VAF hatte dabei keinen signifikanten Einfluss auf das OS (TP53 VAF >40%, 5.8 Monate; 20%-40%, 6.9 Monate; <20%, 6.9 Monate). In einer Cox-Regressionsanalyse, die die Variablen Alter, Leukozytenzahl, zytogenetische Risiko und AML-Typ berücksichtigte, blieb der negative Einfluss von TP53-Mutationen auf die Prognose signifikant, wobei Mutationen mit einer VAF <20% den größten Effekt zeigten (hazard ratio, 3.71; 95% CI, 2.11-6.51 für OS). Konklusion In dieser Arbeit zeigten wir, dass auch TP53-mutierte Subklone einen negativen Einfluss auf die Prognose von AML-Patientinnen und Patienten haben. Dies könnte Implikationen für Screening-Methoden für TP53-Mutationen und für die zukünftige Risikostratifikation bei AML haben.