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Selected Publication:
Cvitkovic, D.
Untersuchung der Expression von IDO in humanen Karzinomen
[ Dissertation ] Medical University of Graz; 2005. pp.
- Authors Med Uni Graz:
- Advisor:
- Dohr Gottfried
- Sedlmayr Peter
- Altmetrics:
- Abstract:
- IDO (Indolamin-2,3-Dioxygenase) ist ein monomeres Hämoprotein und reguliert den abbauweg der essentiellen Aminosäure L-Tryptophan zu Kynurenin (Shimizu et al. 1985). Durch den Abbau von Tryptophan kommt es zum Tryptophanhunger im Microenvironment und damit zur Störung der Proteinsynthese. Maßgeblich betroffen davon sind schnell proliferierende Zellen, wie zum Beispiel inflammatorische T-Lymphozyten, die irreversibel in der gegenüber Tryptophanmangel sensiblen G1-Phase verbleiben. IDO kann durch Zytokinstimulation (IFN-Gamma) in verschiedenen Zellen und Tumorzelllinien induziert werden. Es wurde in verschiedenen extrahepatischen Geweben gefunden und scheint hier unterschiedliche Rollen zu spielen. Indolamin-2,3-Dioxygenase wurde vermehrt in der Plazenta gefunden (Yamazaki et al.1985). Spätestens seit den Arbeiten von Munn und Mellor (Munn et al. 1998; Mellor et al. 2001) ist bekannt das IDO wesentlich am Aufbau der fetomaternalen Toleranz beteiligt ist. Neuerdings wurden IDO-Expressionen auch im karzinomatösen Gewebe detektiert (Friberg et al. 2002; Sedlmayr et al. 2002). Hier wurde postuliert, das durch Tryptophanabbau Tumorzellen dem Angriff des Immunsystems entgehen. Das Immunsystem toleriert de facto den Tumor (Smyth et al. 2001). In meiner Dissertationsarbeit versuchte ich mit verschiedenen Methoden (Immunhistochemie, FACS-Analyse, Zellkultur), die Rolle von IDO etwas näher beleuchten. Einerseits untersuchte ich immunhistochemisch mit dem Anti-IDO Maus-Antikörper (Dr. Osamu Takikawa) verschiedene humane Karzinome unterschiedlicher Differenzierungsgrade auf die Anwesenheit von IDO. Signifikant war IDO im Prostata-, Endometrium-, Nierenzell-, aber auch im Magen- und Kolonkarzinom zu finden. (Uyttenhove et al. 2003 publizierte im Laufe meiner Dissertationsarbeit ähnliche Ergebnisse). Zum ersten Mal untersuchte ich allerdings das Urothelkarzinom. Die Schnitte waren zu 100% stark positiv. Damit konnte ich den bislang am stärksten IDO-exprimierenden Tumor detektieren. In der Kokultur untersuchte ich die prolieferationshemmende Wirkung der IFN-Gamma stimulierten Endometriumzelllinien (HEC-1A, RL 95) auf die PHA-stimulierten Lymphozyten. Hier konnte mittels ELISA gezeigt werden, dass HEC-1A keine und RL 95 eine geringe Suppression der Lymphozytenproliferation bewirken. Die Ergebnisse suggerieren, dass IDO nur in einigen Tumoren supressiv wirkt.