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Die Nr4a1/P53 Achse in der Immun Evasion von Lymphomen
- Abstract
- Aggressive Lymphome gehören zu den häufigsten Arten von Lymphdrüsenkrebs und stellen eine große Herausforderung für die Behandlung dar. Checkpoint-Blockade-Therapien (CBTs) haben sich als vielversprechender Weg erwiesen, um der Umgehung der Anti-Tumor-Immunantwort durch den Tumor entgegenzuwirken. Trotz ihres Potenzials sind CBTs mit erheblichen Kosten verbunden und basieren häufig auf Trial-and-Error-Ansätzen. Zudem sprechen nur ein kleiner Prozentsatz der Lymphom-Patienten (10-20%) auf CBT an, teilweise aufgrund eines Mangels an Verständnis darüber, wie Immun-Checkpoints während der Entwicklung von Lymphomen reguliert werden, sowie aufgrund des Fehlens prädiktiver Biomarker. Unsere jüngsten Forschungsergebnisse haben wichtige Faktoren aufgedeckt, die zu schlechten Ergebnissen bei Patienten mit diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) beitragen. Wir beobachteten signifikante Abnahmen der NR4A1- und p53-Spiegel, die wichtige Regulatoren der Genexpression sind, vergesellschaftet mit erhöhten Checkpoint-Komponenten-Gehalt. Bei Mäusen führte die Deletion von NR4A1 zu reduzierten p53-Spiegeln, beschleunigter Lymphomentwicklung und erhöhter Expression von immuninhibitorischen Checkpoint-Komponenten. Diese Ergebnisse deuten auf eine funktionelle Beziehung zwischen NR4A1 und p53, die in der Immunantwort auf Tumore die Expression von Checkpoint-Komponenten in aggressiven Lymphomen reguliert.
Unser vorgeschlagenes Forschungsprojekt zielt darauf ab, diese Herausforderungen durch die Entwicklung neuer Mausmodelle mit spezifischen Deletionen von NR4A1 und/oder p53 in B-Zellen anzugehen. Unter Verwendung fortschrittlicher molekularer und genomweiter Techniken werden wir umfassend untersuchen, wie Lymphome in diesen Modellen entstehen. Außerdem werden wir eine Methode zur wiederholten Gewebsflüssigkeitsentnahme adaptieren und damit wiederholte Messungen von Zytokinsignalen und zellulären Veränderungen in sich entwickelnden Tumoren durchführen, wodurch wertvolle Einblicke in das Lymphom-Mikromilieu gewonnen werden. Mit Hilfe dieser Modelle hoffen wir, neue Checkpoint-Blockade-Therapien für aggressive Lymphom entwickeln und auf den Status von NR4A1 und p53 abstimmen zu können. Zur Validierung unserer Ergebnisse werden wir eine große Kohorte von Lymphomproben von Patienten analysieren und mit öffentlich verfügbaren Datensätzen vergleichen. Letztendlich ist es unser Ziel, die klinische Relevanz der NR4A1-p53-Checkpoint-Achse zu bewerten und neue Biomarker zu identifizieren, die bei aggressiven Lymphomen als Entscheidungshilfe für die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren dienen können. Durch unsere Forschung wollen wir die Ergebnisse für Patienten mit aggressiven Lymphomen verbessern, indem wir wirksamere und personalisierte Behandlungsstrategien entwickeln.
- Projektleitung:
- Deutsch Alexander
- Laufzeit:
- 03.06.2024-02.06.2029
- Programm:
- FWF Forschungsgruppen
- Art der Forschung
- Grundlagenforschung
- Mitarbeiter*innen
- Deutsch, Alexander, Projektleiter*in
- Pansy, Katrin, Projektmitarbeiter*in
- Haingartner, Sandra, Projektmitarbeiter*in
- Zupo, Antonella, Projektmitarbeiter*in
- Leimhofer, Carina, Projektmitarbeiter*in
- Maes, Chloe, Projektmitarbeiter*in
- Pircher, Thomas, Projektmitarbeiter*in
- Gaksch, Lukas, Projektmitarbeiter*in
- Zanker, Matthias, Projektmitarbeiter*in
- Szmyra-Polomka, Marta Malwina, Projektmitarbeiter*in
- Beteiligte MUG-Organisationseinheiten
- Gottfried Schatz Forschungszentrum (für zelluläre Signaltransduktion,Stoffwechsel und Altern)
- Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie
- Klinische Abteilung für Hämatologie
- Universitätsklinik für Neurologie
- Projektpartner
- Joanneum Research Forschungsgesellschaft mbH, Österreich
- Gefördert durch
- FWF, Fonds zur Förderung der Wissenschaftlichen Forschung, Wien, Österreich
FWF-Grant-DOI: 10.55776/FG 30
- Publizierte Projektergebnisse
- > Early adaptations to survive venetoclax therapy.... Blood. 2024; 144(26): 2689-2691.