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Hormonale Regulation der Lipolyse

Abstract: Lipasen, das sind Fett spaltende Enzyme, spielen eine wichtige Rolle im Energiestoffwechsel. Beeinträchtigungen ihrer Funktion verursachen Störungen in der Aufnahme, in der Mobilisierung und im Transport von Fetten, sog. Lipiden, und führen zu Lipid-assoziierten Krankheiten, z.B. Typ 2 Diabetes, Atherosklerose und Leberkrankheiten, aber auch Krebs. Die Kontrolle der Lipolyse ist wichtig für das Gleichgewicht des Energiehaushalts und die Verteilung der Fettdepots im Körper. Die Freisetzung von Fettsäuren ist abhängig von der Lipolyse von Triacylglyzeriden und wird neural und hormonal reguliert, um den Energiebedarf zu stillen. Die molekularen Mechanismen dieser Regulation sind noch nicht vollständig erforscht, aber posttranslationelle Proteinmodifikationen, Proteininteraktionen, Proteinlokalisierung und Zugang der Lipasen zu ihrem Substraten, den Lipiden, scheinen eine große Rolle zu spielen. Phosphorylierung der Hormonsensitiven Lipase, des Perilipins und der Adipose Triglyzerid Lipase wurde an verschiedenen Stellen durch verschiedene Kinasen beschrieben. Die Regulation und Funktion der Phosphorylierungsstellen wird aber ungenügend verstanden. Auch ist nichts über die Regulation anderer wichtiger Lipasen und Regulatoren, wie der Monoglyzerid Lipase, CGI-58 und G0/G1 Switch Gen 2, bekannt.
Wir haben eine analytische Plattform zur Detektion, vergleichenden Analyse und Visualisierung von Lipasen in lebenden Zellen und Geweben etabliert. In unseren Studien haben wir wiederholt Proteinisoformen der Lipasen detektiert. Außerdem haben wir kürzlich entdeckt, dass CGI-58 phosphoryliert wird. Zusammenfassend weisen unsere Studien, sowie die Studien anderer, auf die Existenz von Lipolyseproteinkomplexen hin, die über Phosphorylierung reguliert werden. Ziel des Projekts ist es daher, die Regulation des Lipidgleichgewichts besser zu verstehen. Dazu werden wir untersuchen, ob Lipasen und ihre Regulatoren phosphoryliert werden, ob und wie Lipolyseproteinkomplexe im Fettgewebe hormonell reguliert werden, und welche Funktionen neue Phosphorylierungsstellen und Proteininteraktionspartner von Lipasen und Regulatoren haben. Dadurch wird auch zum ersten Mal das lipolytische Proteom in humanen Fettgewebe direkt auf der Enzymaktivitätsebene erschlossen, was zum besseren Verständnis der Lipid-Mobilisierung in gesundem Gewebe führen wird, und so neue Therapieansätze für Lipid-assoziierte Krankheiten eröffnen wird.

Projektleitung:: Birner-Grünberger Ruth

Laufzeit:: 01.09.2013-31.08.2016

Programm:: FWF Einzelprojekt

Art der Forschung: Grundlagenforschung

Mitarbeiter*innen: Birner-Grünberger, Ruth, Projektleiter*in; Kohlbacher, Julia, Projektmitarbeiter*in; Schittmayer-Schantl, Matthias, Projektmitarbeiter*in

Beteiligte MUG-Organisationseinheiten: Diagnostik und Forschungsinstitut für Pathologie

Gefördert durch: FWF, Fonds zur Förderung der Wissenschaftlichen Forschung, Wien, Österreich

Publizierte Projektergebnisse: > Spatially Resolved Activity-based Proteomic Profil... Mol Cell Proteomics. 2020; 19(12):2104-2114; > Deletion of Adipose Triglyceride Lipase Links Tria... J Proteome Res. 2018; 17(4):1415-1425; > Myristic acid induces proteomic and secretomic cha... J Proteomics. 2018; 181(7):118-130; > Quantification of cellular folate species by LC-MS... Anal Chem. 2018;; > The role of protein-phosphorylation in lipolysis... APRS 2017; Sep 6-8; Graz, AUSTRIA. 2017.; > Adipose triglyceride lipase (ATGL) promotes oncoge... APRS 2017; Sep 6-8; Graz, AUSTRIA. 2017.; > Mitochondrial fragmentation in fatty liver... APRS 2017; Sep 6-8; Graz, AUSTRIA. 2017.; > Resolution Ladder for High-Resolution Mass Spectro... Anal Chem. 2017; 89(18):9611-9615; > Crystal structure of the Saccharomyces cerevisiae ... Biochim Biophys Acta. 2016; 1861(5):462-470; > Tracking Protein S-Fatty Acylation with Proteomics... Chembiochem. 2016; 17(16):1488-1490; > Cleaning out the Litterbox of Proteomic Scientists... J Proteome Res. 2016; 15(4):1222-1229; > Changes in one carbon metabolism that follow the l... Austrian Proteomics Research Symposium; AUG 26-28, 2015; Maria Gugging, AUSTRIA. 2015.; > Regulation of lipolysis by phosphorylation... Amino Acids. 2015; 47(8):1607--14th International Congess on Amino Acids, Peptides and Proteins; Aug 3-7; Vienna.; > CGI-58/ABHD5 is phosphorylated on Ser239 by protei... J Lipid Res. 2015; 56(1):109-121; > Global protein function analysis in basic medical ... Modern Analytical Chemistry; Nov 29, 2013; Vienna, Austria. 2013.; > Conformational plasticity and ligand binding of ba... J Biol Chem. 2013; 288(43):31093-31104; > Novel technologies applied to the study of lipolys... BHF CENTRE of RESEARCH EXCELLENCE ADIPOSE TISSUE WORKSHOP; Dec 12-13, 2013; Edinburgh, UK. 2013.