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Thelen, M.
Evaluierung von anti-inflammatorischen Effekte des Antidiabetikums Liraglutid in der experimentellen Glomerulonephritis
[ Diplomarbeit ] Medical University of Graz; 2013. pp. 81
[OPEN ACCESS]
FullText
- Authors Med Uni Graz:
- Advisor:
- Eller Kathrin
- Eller Philipp
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- Abstract:
- Hintergrund: Die komplexen Regulationsmechanismen des menschlichen Immunsystems spielen eine wichtige Rolle in der medizinischen Forschung. Insbesondere besteht Interesse an der Steuerung der verschiedenen Zellpopulationen des Immunsystem, um auf diesem Weg Krankheitsverläufe positiv zu beeinflussen. Für das Glukagon-like-Peptide-1 (GLP-1) Analogon Liraglutid konnte gezeigt werden, dass es über ein antiinflammatorisches Potential verfügt. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Liraglutid auf Immunzellen, insbesondere auf regulatorische T-Zellen (Tregs), anhand des murinen Modells der nephrotoxischen Serumnephritis (NTS) genauer untersucht. Methoden: Die acht bis zwölf Wochen alten, männlichen C57BL/6 Mäuse wurden gegen Kaninchen-IgG immunisiert und bekamen anschließend das nephrotoxische Serum injiziert. Die Behandlung mit 200 ¿g/kg Körpergewicht Liraglutid oder reiner Trägersubstanz begann am Tag der Immunisierung und wurde täglich fortgesetzt. Die Auswertung erfolgte 7 bzw. 14 Tage nach Krankheitsbeginn. Ergebnisse: Durch die Behandlung der NTS mit Liraglutid konnte eine Reduktion der Albumin-Kreatinin-Rate nach 7 (p=0,0033) und nach 14 (p=0,0001) Tagen erreicht werden. Zudem verringerte sich der PAS-Score nach 7 (p=0,042) und 14 (p=0,006) Tagen. Das Ausmaß der renalen Invasion durch neutrophile Granulozyten nach 14 Tagen (p=0,030), CD68+ Makrophagen nach 14 Tagen (p=0,00003), CD4+ T-Zellen nach 14 Tagen (p=0,011) sowie CD8+ T-Zellen nach 7 (p=0,026) und 14 (p=0,002) Tagen konnte signifikant gesenkt werden. Ein Effekt auf die B-Zell-Komponente konnte dabei nicht erfasst werden. Bei der durchflusszytometrischen Untersuchung der inguinalen Lymphknoten lag eine signifikant verminderte Anzahl an CD4+ Zellen (p=0,013), CD4+CD69+ Zellen (p=0,004), CD8+ Zellen (p=0,014) und CD8+CD69+ Zellen (p=0,007) am Tag 14 vor. In Bezug auf die Genexpression von Signalmolekülen wurde in der Niere eine signifikant verminderte Expression von IL-6 (p=0,00004), IL-10 (p=0,0043), IFN-¿ (p=0,0152), t-bet (p=0,0208), TNF-¿ (p=0,0006) und FoxP3 (p=0,000003) am Tag 14 festgestellt. Außerdem zeigte sich, in den mit Liraglutid behandelten Tieren, eine signifikant verminderte Expression von CCL4/MIP-1ß (p = 0,0029), CCL5/RANTES (p = 0,00002), CCR2 (p = 0,000006) und CCR5 (p = 0,0004) in der Niere nach 14 Tagen. Fazit: Die Ergebnisse im NTS-Modell unterstützen die Hypothese, dass Liraglutid in vivo über ein ausgeprägtes antiinflammatorisches Potential verfügt. Weitere Anstrengungen sind notwendig um den zugrunde liegenden Mechanismus aufzudecken.